Contenido del artículo
-
-
-
- Beneficios de la metformina
- Efectos adversos de la metformina
- Metformina y ejercicio físico
- Antioxidantes y ejercicio físico
- Conclusión
-
-
Hace unas semanas entramos en el lado oscuro de mano de las estatinas. Como pudiste comprobar, las estatinas, como todo medicamento, tiene sus pros y sus contras. Me dispongo ahora a abordar al antidiabético más popular.
Y digo que es el antidiabético más popular porque la metformina supone la primera línea de tratamiento en el paciente con diabetes tipo 2 y sobrepeso, que suponen aproximadamente un 90% de todos los casos de diabetes.
La metformina como primera espada es recomendada tanto por la todo poderosa ADA (American Diabetes Association) como por la EASD (European Association for the Study of Diabetes).
Además, comienza a recomendarse en otras situaciones, como personas con diabetes tipo 1 y resistencia a la insulina, con diabetes tipo 2 y normopeso o casos de SOP con elevada resistencia a la insulina.
En un informe de la agencia española del medicamento que recogía datos desde el año 2000 al 2014, la metformina representaba el 40% de todos los antidiabéticos consumidos, siendo obviamente el más consumido.
Además, su consumo en este periodo se había multiplicado por 7. Fíjate en la siguiente gráfica:
Fuente: INFORME DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS U/AN/V1/03092015
Aunque desde el informe ya han pasado unos años, su consumo se ha ido elevando año tras año. Esto nos indica 2 puntos para tener en cuenta:
- El número de personas que necesitan antidiabéticos ha aumentado muchísimo en los últimos años, algo que ya sabíamos y que no deja de ser preocupante.
- Que se ha reducido el consumo de otros antidiabéticos en favor de la metformina debido a su perfil beneficio-riesgo.
Veamos a continuación los beneficios y los riesgos.
Beneficios de la metformina
La metformina actúa principalmente reduciendo la liberación de glucosa por parte del hígado, aunque también mejora la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular y produce cambios beneficiosos en la microbiota.
Todo esto conduce a una reducción de los niveles de glucosa en sangre, de insulina y de la resistencia a esta. Es decir, mejora el control glucémico.
Si queremos ser algo más científicos, actúa activando la ruta AMPK de las células. Esta es la ruta que se activa en momentos de ayuno y baja disponibilidad energética, la que favorece procesos de reciclaje y limpieza de sustancias de excreción de las células.
Es decir, la metformina es un medicamento que imita el ayuno.
En cualquier caso, además de actuar mejorando el control glucémico, disminuye de forma muy notable el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Además se ha visto que disminuye la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial, facilitando la vasodilatación. También tiene poder antitrombótico.
Numerosos estudios observacionales han visto que reduce las posibilidad de desarrollar distintos tipos de cáncer y tiene efectos beneficiosos junto a la quimioterapia. A esto debemos añadir beneficios sobre el hígado, especialmente en casos de hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica.
Finalmente, tiene efectos antienvejecimiento, como mejorar la supervivencia neuronal y sobre la longevidad, al reducir la mortalidad por todas las causas y aumentar la esperanza de vida.
Para concluir este apartado, solo quiero remarcar que todos estos beneficios, que no son pocos, se consiguen gracias a que la metformina imita al ayuno. Ojalá hubiera una forma barata y sin efectos adversos de ayunar. Nótese la ironía.
Efectos adversos de la metformina
El efecto adverso más peligroso de la metformina es la acidosis láctica. Sin embargo, para que se dé, además de la toma de metformina debe darse un segundo evento causante como cirrosis, una infección sistémica (sepsis), falta de oxígeno, insuficiencia cardíaca, etc. De ahí que esté contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Los efectos secundarios más comunes son digestivos, en concreto dolor abdominal, flatulencia, vómitos o diarreas, lo que provoca que sea el antidiabético con menor adherencia. No obstante, tengamos en cuenta que estos síntomas pueden remitir con el tiempo o al reducir la dosis, o cambiar de formulación.
Uno de sus efectos adversos a mi juicio más peligrosos es la reducción en la absorción de vitamina B12 a largo plazo. El 30% de pacientes que toman metformina a largo plazo experimentan mala absorción de vitamina B12. En menor medida, la absorción de folato, la vitamina B9, también se ve disminuida.
La reducción en los niveles de las vitaminas B12 y B9 conduce a un aumento de la homocisteína. La homocisteína es un aminoácido cuyos altos niveles pueden causar daños en las paredes de los vasos sanguíneos y favorecer procesos de aterosclerosis. En consecuencia, aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares de todo tipo, y de alteraciones neurológicas como el Parkinson o el Alzheimer.
Además, la deficiencia de estas mismas vitaminas también podría causar anemia megaloblástica, la cual si no se detecta a tiempo podría provocar problemas neurológicos. Sin embargo, estos problemas pueden solucionarse fácilmente con un suplemento de vitamina B12 y vigilando de vez en cuando los niveles de ambas vitaminas.
Para finalizar este apartado, hay un efecto adverso mucho menos conocido pero que es muy relevante, especialmente cuando lo que recomendamos en los pacientes con diabetes tipo 2 es un aumento del ejercicio físico. Veámoslo.
Metformina y ejercicio físico
La metformina disminuye las mejoras derivadas del ejercicio físico. Esto puede resultarnos sorprendente, ya que la metformina tiene efecto antioxidante, antiinflamatorio y sobre todo mejora la sensibilidad a la insulina.
Sin embargo, recordemos su mecanismo de actuación. Activa de forma constante la ruta AMPK, necesaria para el reciclaje celular. En consecuencia, inhibe la ruta contraria, llamada mTOR, de la cual depende el crecimiento de la masa muscular.
En este sentido, distintos estudios demuestran que la mejora en la sensibilidad a la insulina producida por el ejercicio físico se reduce si el paciente toma metformina. También atenúa la reducción en los niveles de glucosa.
Por ejemplo, en un estudio donde se combina ejercicio aeróbico y entrenamiento de fuerza, la mejora de la sensibilidad a la insulina muscular es del 90%. Si solo se toma metformina, sin ejercicio, es del 55%. Si se combinan ambas, ejercicio + metformina, la mejora es solo del 30%.
En otro estudio, de 14 semanas con entrenamiento de fuerza, aquellos que tomaban metformina ganaron 5 veces menos masa muscular (1.95 vs 0.41%) y también menos fuerza (23.1 vs 15.3%), y perdieron la misma cantidad de grasa.
Fuente: Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults.
Respecto al ejercicio aeróbico o continuo de intensidad moderada, el resultado es muy similar. En un estudio de 12 semanas de duración, la metformina redujo la mejora en la sensibilidad a la insulina y la mejora en la capacidad cardiorrespiratoria en un 50%, debido a que la metformina inhibió la creación de nuevas mitocondrias (biogénesis mitocondrial).
Fuente: Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults.
Sin embargo, es de justicia aclarar que no redujo las mejoras en control glucémico (valorado por la hemoglobina glicada), los niveles de insulina en ayunas, la pérdida de peso o los niveles medio diarios de glucosa.
Finalmente, también inhibe las adaptaciones generadas por el ejercicio interválico de alta intensidad o HIIT, como pudo comprobarse en un estudio distinto.
Este es, para mí, el peor efecto adverso de la metformina. Recordemos que para revertir la diabetes tipo 2, necesitábamos un fuerte cambio de hábitos, que implicaba una gran pérdida de peso y un aumento de la masa muscular, el cual el consumo de metformina puede reducir.
Antioxidantes y ejercicio físico
Por otro lado, parte de las adaptaciones del ejercicio derivan del daño causado por el aumento de los radicales libres y de un natural y leve aumento de la inflamación. Estos daños obligan al organismo a recuperarse y mejorar en este aspecto, lo que lo prepara para soportar estos niveles de estrés oxidativo e inflamación y nos permite ir cada vez un poco más lejos y así mejorar.
Sabemos que la toma de antioxidantes y antiinflamatorios disminuyen las adaptaciones generadas por el ejercicio por este mismo mecanismo: al producirse una menor cantidad de radicales libres y de niveles de inflamación, el cuerpo no tiene tanta necesidad de adaptación a niveles superiores, con lo que la mejora es menor.
La metformina, como he mencionado más arriba, también actúa como antioxidante y antiinflamatorio, lo que en este contexto no es positivo, y podría ser otro mecanismo de acción por el que inhibe las ganancias de masa muscular, de fuerza y de capacidad cardiorrespiratoria.
Conclusión
La metformina es el antidiabético oral más utilizado, debido a sus beneficios sobre el control glucémico con escasos y leves efectos adversos. En su mayoría, estos son de tipo gastrointestinal, y remiten al reducir la dosis o cambiar de formulación a una de liberación prolongada.
Debemos tener en cuenta que a largo plazo reduce los niveles de las vitaminas B9 y B12, lo que puede provocar un aumento de los niveles de homocisteína o una anemia megaloblástica. Sin embargo, con un adecuado control y suplementación con vitamina B12 el problema queda controlado.
Su efecto adverso menos conocido es su impacto sobre las adaptaciones al ejercicio físico. Reduce la ganancia de fuerza, de masa muscular y de capacidad cardiorrespiratoria que genera cualquier tipo de ejercicio físico.
Como te he contado anteriormente, el ejercicio físico y las adaptaciones que este provoca son claves para conseguir la reversión de la enfermedad. Por tanto, la metformina puede suponer un obstáculo, y en personas activas y con ganas de revertir la enfermedad quizá sería mejorar valorar otras opciones terapéuticas.
Referencias:
Informe de Utilización De Medicamentos. Utilización de medicamentos antidiabéticos en España durante el periodo 2000-2014. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, vol. 3.
FUJITA, Yoshihito; INAGAKI, Nobuya. Metformin: new preparations and nonglycemic benefits. Current diabetes reports, 2017, vol. 17, no 1, p. 1-10.
NEUMANN, Björn, et al. Metformin restores CNS remyelination capacity by rejuvenating aged stem cells. Cell stem cell, 2019, vol. 25, no 4, p. 473-485. e8.
DEFRONZO, Ralph, et al. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism, 2016, vol. 65, no 2, p. 20-29.
BONNET, Fabrice; SCHEEN, André. Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2017, vol. 19, no 4, p. 473-481.
DE JAGER, Jolien, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. Bmj, 2010, vol. 340.
MALIN, Steven K.; BRAUN, Barry. Impact of metformin on exercise-induced metabolic adaptations to lower type 2 diabetes risk. Exercise and sport sciences reviews, 2016, vol. 44, no 1, p. 4-11.
WALTON, R. Grace, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled, multicenter trial: The MASTERS trial. Aging cell, 2019, vol. 18, no 6, p. e13039.
KONOPKA, Adam R., et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell, 2019, vol. 18, no 1, p. e12880.
RAMOS, Joyce S., et al. Optimizing the Interaction of Exercise Volume and Metformin to Induce a Clinically Significant Reduction in Metabolic Syndrome Severity: A Randomised Trial. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2020, vol. 17, no 10, p. 3695.
