Contenido del artículo
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- Glucagón en diabetes
- Glucagón e hipoglucemias
- Glucagón como causa de las hiperglucemias
- El futuro de la diabetes
- Conclusión
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Si leíste mis dos artículos titulados la tríada hormonal, aprendiste que la diabetes es una enfermedad cuyos efectos son atribuidos al malfuncionamiento de la hormona insulina, pero que también hay otras dos muy relacionadas con sus síntomas: el glucagón y la leptina.
Te recomiendo que leas ambos artículos antes de continuar.
En resumen, vimos que el páncreas, además de insulina, también libera glucagón, cuya función es totalmente contraria a la de la insulina. Si la insulina se libera cuando los niveles de glucosa están elevados para reducirlos, el glucagón se libera cuando los niveles de glucosa están reducidos, para elevarlos.
La ausencia de insulina, o la resistencia a ella, que sufre el paciente con diabetes, provoca un aumento en los niveles de glucagón, la hormona hiperglucemiante por excelencia, lo que incrementa unos niveles de glucosa ya de por sí elevados.
De forma normal, el glucagón se libera en situaciones como: hipoglucemia, ejercicio, ayuno, momentos de estrés o inflamación sistémica. Este glucagón va al hígado, donde aumenta la producción de glucosa.
Entonces, si la falta de insulina incrementa los niveles de glucagón, que son hiperglucemiantes. ¿Por qué tienen lugar hipoglucemias? ¿Por qué no cumple el glucagón su función, cuando sus niveles están más aumentados de lo normal?
Glucagón en diabetes
La diabetes es una enfermedad autoinmune, en la que nuestro propio sistema inmune ataca a las células β del páncreas, encargadas de liberar insulina. En el páncreas también están presentes las células α, que hacen lo propio con la hormona glucagón.
Aunque todavía hay dudas al respecto, parece que, al contrario que las células β, las cuáles van menguando y muriendo, las células α crecen en tamaño y número con la diabetes.
Este proceso comienza antes de la aparición de los síntomas de diabetes, a medida que los niveles de insulina se van reduciendo. Cuando estos caen ya completamente, comienza una etapa marcada por los altos niveles de glucagón, especialmente tras una comida, que es cuando más bajos deberían estar.
Fuente: Alpha cell dysfunction in type 1 diabetes.
Esto se debe a que las células α, que se inhiben cuando los niveles de glucosa aumentan, se activan cuando los niveles de glucosa son mucho más altos de lo normal: esto es, durante una hiperglucemia, complicando más su manejo.
En cambio, no responden cuando deberían hacerlo: esto es, ante una hipoglucemia. Las hipoglucemias suelen ser causadas por un exceso de insulina administrado, ayunos, falta de hidratos de carbono, ejercicio físico, ingesta de alcohol, etc.
Glucagón e hipoglucemias
La ausencia de respuesta de glucagón ante una hipoglucemia ha sido consistentemente confirmada en pacientes con diabetes tipo 1, y también se da en pacientes con diabetes tipo 2 avanzada, en los que la deficiencia de insulina es severa.
Aunque no conocemos el motivo, y se han propuesto distintos mecanismos, sí podemos confirmar que la causa, sea cual sea, reside dentro del páncreas, ya que pacientes trasplantados del páncreas completo vuelven a responder ante una hipoglucemia.
También sabemos que no es un problema de producción, porque se produce y libera cuando los niveles de glucosa son elevados. Parece que el obstáculo está en la conexión del páncreas con el sistema nervioso central (en el cerebro), aunque todavía no sabemos dónde exactamente.
Pero vamos al caso. Lo importante es que no se libera. Además, este proceso es lamentablemente irreversible, al menos hasta el momento. A pesar de pasar 4 meses sin sufrir hipoglucemias, la respuesta del glucagón ante estas sigue ausente, pese a que la adrenalina sí vuelve a liberarse y los síntomas se recuperan.
Es a partir de este punto donde el peligro de hipoglucemia se acrecienta. Además, hipoglucemias frecuentes atenúan la percepción y las sensaciones propias de la hipoglucemia, lo que predispone a un peligroso círculo vicioso.
Glucagón como causa de las hiperglucemias
Como he dicho, los niveles de glucagón en el paciente diabético son más elevados de lo que deberían ser, lo que contribuye a un aumento en los niveles de glucosa.
De hecho, en estudios en ratones se ha comprobado que, aunque no tengan insulina, si bloqueamos la liberación de glucagón los niveles de glucosa están bajo control, y tampoco se produce una cetoacidosis.
Fuente: Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover
Vamos a humanos. En pacientes que han sufrido una pancreatectomía (es decir, que les han quitado el páncreas), las necesidades de insulina son mucho menores (casi la mitad), especialmente de insulina basal, debido a la falta no solo de insulina sino también de glucagón (los niveles de glucagón son de 4 a 5 veces menores).
Cabe aclarar que el glucagón también se libera en pequeñas cantidades en el sistema digestivo, por ello, aunque el paciente no tenga páncreas que lo libere, siguen liberándose pequeñas cantidades.
Llegados a este punto, te preguntarás: ¿Pero hemos quedado que la insulina inhibe al glucagón, no? ¿Entonces al administrarnos insulina se inhibe y se soluciona el problema, verdad?
Pues lamentablemente no. En una persona sana, la insulina liberada en el páncreas es una cantidad enorme, de la que más de la mitad se retiene en el propio páncreas, para inhibir la liberación de glucagón.
De la insulina restante, otra gran parte se retiene el hígado, para ordenarle que frene la producción de glucosa. Por tanto, solo una pequeña parte llega al tejido adiposo, para que deje de liberar ácidos grasos, y a los músculos y al resto de tejidos para que capten la glucosa de la sangre.
En un paciente con diabetes, la cantidad de insulina liberada se ajusta a este último nivel: la pequeña cantidad para que los músculos absorban el exceso de glucosa. Si inyectáramos la cantidad necesaria para frenar la liberación de glucagón, las dosis administradas serían 50 veces superiores, lo que provocaría una grave hipoglucemia.
El futuro de la diabetes
Quizá hasta aquí el artículo ha sido algo catastrofista, y en cambio el título del artículo daba pie al optimismo. Tranquilo, voy a terminar con un final feliz.
Como ya hemos visto, el glucagón es la principal hormona liberada en personas sanas cuando bajan los niveles de glucosa, para elevarlos y evitar una hipoglucemia. Ya has visto que este sistema está roto en pacientes que requieren insulina.
El glucagón puede ser enemigo a la hora de controlar las hiperglucemias, pero es un aliado a la hora de evitar las hipoglucemias. Es en este punto en el que vamos a centrarnos.
Un adecuado control de los niveles de glucosa es clave para la salud del paciente con diabetes, ya que ralentiza la progresión de complicaciones micro y macrovasculares. De hecho, se ha visto que 6 años y medio de intenso control glucémico tiene efectos beneficiosos durante los siguientes 30 años.
Sin embargo, este intenso control glucémico viene con contrapartida. Esta contrapartida es que el riesgo de hipoglucemia grave se multiplica por tres. Ante una hipoglucemia grave, el tratamiento consiste en la administración de glucagón.
Por ello, se está realizando ensayos con una administración dual de hormonas. Insulina con normalidad, y bajas dosis de glucagón cuando los niveles de glucosa bajan a niveles de hipoglucemia leve, antes de llegar a darse una hipoglucemia grave.
Fuente: Glucagon treatment in type 1 diabetes-with focus on restoring plasma glucose during mild hypoglycemia.
De esta forma, evitamos la ingesta de forma continua de dosis de hidratos de carbono de compensación, limitando así también la ganancia de peso que muchas veces ocurre como consecuencia (el 50% de los pacientes con diabetes tipo 1 sufren sobrepeso u obesidad).
La dosis necesaria será obviamente mucho menor que cuando se utiliza el glucagón como tratamiento de rescate, lo que también minimizará los síntomas que este puede producir, como náuseas o vómitos.
Cuanto menor dependerá de los niveles de insulina en sangre (si están elevados requeriremos una dosis mayor), de los depósitos de glucosa en el hígado (si están vacíos serán menos respondedores y requeriremos mayor dosis) y de la ingesta de hidratos de carbono mediante la dieta (si es baja podemos requerir una mayor dosis, al menos a corto plazo).
Los estudios que lo han probado hasta la fecha han registrado un mayor tiempo en normoglucemia (los niveles de glucosa estaban en rango) y un menor tiempo en hipoglucemia, lo que significa un pasito más en la mejora de la calidad de vida del paciente con diabetes.
Esperemos que, en un futuro, también aprendamos a como bloquear o reducir los niveles de glucagón cuando la cantidad de glucosa en sangre es suficientemente alta. Por el momento, sabemos que GLP-1, que es una hormona incretina, inhibe el glucagón, lo que puede ser una pista de la que tirar. De momento, se está usando en pacientes con diabetes tipo 2 con bastante éxito.
Seguiremos informando.
Conclusión
El glucagón es la hormona más importante, junto a la insulina, a la hora de alterar los niveles de glucosa en el paciente con diabetes. Para colmo, cuando más la necesitamos es cuando menos está presente.
El glucagón es una hormona hiperglucemiante, la cual debe activarse cuando los niveles de glucosa están bajos, e inhibirse cuando estos están elevados. Justo lo contrario de lo que sucede en diabetes.
Sin embargo, el demonio puede tornarse ángel. Los últimos estudios con tratamiento conjunto de insulina y glucagón están mejorando el control glucémico de los pacientes con diabetes tipo 1, lo que es un granito más de calidad de vida para el paciente.
Referencias:
YOSTEN, Gina LC. Alpha cell dysfunction in type 1 diabetes. Peptides, 2018, vol. 100, p. 54-60.
BISGAARD BENGTSEN, Mads; MØLLER, Niels. Mini‐review: Glucagon responses in type 1 diabetes–a matter of complexity. Physiological Reports, 2021, vol. 9, no 16, p. e15009.
UNGER, Roger H., et al. Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover. The Journal of clinical investigation, 2012, vol. 122, no 1, p. 4-12.
NIWANO, Fumimaru, et al. Insulin deficiency with and without glucagon: a comparative study between total pancreatectomy and type 1 diabetes. Journal of Diabetes Investigation, 2018, vol. 9, no 5, p. 1084-1090.
RANJAN, Ajenthen. Glucagon treatment in type 1 diabetes-with focus on restoring plasma glucose during mild hypoglycemia. Danish Medical Journal, 2018, vol. 65, no 2.
REIBAND, H. K., et al. Dual‐hormone treatment with insulin and glucagon in patients with type 1 diabetes. Diabetes/metabolism research and reviews, 2015, vol. 31, no 7, p. 672-679.
