La causa del alzheimer: la diabetes tipo 3

Contenido del artículo

      • ¿Por qué se desarrolla el Alzheimer?
      • Alzheimer: la diabetes tipo 3
      • ¿Por qué aparecen las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares?
      • Microbiota y Alzheimer
      • Conclusión

En 1907, el doctor Aloysius Alzheimer describió los síntomas de una de sus pacientes con demencia, llamada Auguste Deter. Cuando esta murió, el mismo médico estudió su cerebro, y reveló que aparecían una serie de placas amiloides (depósitos entre neuronas) y otros tantos ovillos neurofibrilares (fibrillas entrelazadas dentro de las neuronas). Quedó así acuñada la enfermedad del Alzheimer.

La ciencia avanzó y se descubrió que las placas se debían a la acumulación de la proteína β-amiloide, y los ovillos a la hiperfosforilación de una proteína llamada tau (τ). Se determinó que estas eran las causas, y así hemos llegado a la actualidad.

De hecho, si accedemos, por poner un ejemplo, a la página web de la confederación española del alzheimer, esta define la enfermedad como una demencia causada por la pérdida neuronal y marcada por la aparición de estas placas y ovillos. No hay más allá.

Esto choca con el hecho de que la inmunoterapia enfocada a tratar estos problemas no frena ni siquiera mejora el curso de la enfermedad. Tampoco concuerda que un alto porcentaje de población presente estas placas amiloides sin ningún tipo de síntomas.

Afortunadamente, distintos investigadores se han preocupado por averiguar qué más hay detrás de la aparición de estas placas y ovillos y del desarrollo de la enfermedad, y en los últimos años han obtenido hallazgos interesantes.

¿Por qué se desarrolla el Alzheimer?

Respecto a esto ha habido hipótesis para todos los gustos. Algunos opinan que, debido a que aparece en ancianos, es simplemente una manifestación inevitable del envejecimiento, y que si viviéramos lo suficiente todos desarrollaríamos Alzheimer. Ni la genética ni las tasas cada vez mayores de Alzheimer apuntalan la teoría.

Otros que el Alzheimer es la otra cara de la moneda, el precio a pagar debido a la gran neuroplasticidad del cerebro humano, que facilita el desarrollo durante los primeros años de vida cuando el aprendizaje y la flexibilidad mental son necesarios, pero aumenta el riesgo de posibles lesiones, entre otras la enfermedad. Sinceramente, tampoco le doy crédito por la misma razón: ni las diferencias genéticas ni una prevalencia cada vez mayor del Alzheimer la avalan.

El Alzheimer es casi desconocido en las sociedades ancestrales, como la diabetes tipo 2. Apenas hay casos de Alzheimer en aquellas tribus que viven alejadas de la modernidad. Y no, no es que mueran pronto y por eso no lleguen a desarrollarlo. En tribus de cazadores-recolectores, 2/3 de los que sobreviven a la madurez sexual llegan a los 70 años.

Es simplemente que algo ha cambiado respecto a la antigüedad. El ascenso en el número de casos que vivimos es paralelo al aumento de casos de diabetes tipo 2, lo que nos hace pensar que los factores que están detrás son los mismos.

De hecho, se sabe que factores tan repetidos en este blog como la obesidad, el síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 aumentan enormemente el riesgo de demencias en general, y de Alzheimer en particular, y que un peor control glucémico en diabéticos empeora la función cognitiva.

Todas las flechas apuntan al estilo de vida actual: alimentos para los que no estamos preparados y un sedentarismo continuado que nos enferma.

Alzheimer: la diabetes tipo 3

Se ha demostrado que en la enfermedad del Alzheimer aparece de forma muy notable la ya conocida resistencia a la insulina y que hay una empeoramiento en el uso de glucosa por parte de las neuronas.

De una forma simplista, podríamos decir que el Alzheimer es la diabetes tipo 2 aplicada al cerebro. De hecho, las placas amiloides que aparecen en el cerebro también lo hacen en el páncreas de los pacientes con diabetes tipo 2. Por ello algunos investigadores quieren rebautizar la enfermedad como diabetes del cerebro o diabetes tipo 3.

En primer lugar, se ha observado en modelos animales (ratas) a las que se les provocó resistencia a la insulina en el cerebro, que esta causa un aumento de la proteína Aβ, de la fosforilación de la proteína tau, de la neuroinflamación y del estrés oxidativo.

Parece que es a través de las ceramidas, que ya expliqué que estaban detrás del mecanismo por el que se desarrolla la diabetes tipo 2, ya que pueden cruzar la barrera hematoencefálica y pasar al cerebro, provocando resistencia a la insulina.

Respecto a la insulina, esta es necesaria no solo para el adecuado uso de la glucosa, sino también para procesos tan importantes como plasticidad, crecimiento, reparación o supervivencia neuronal.

En consonancia se ha demostrado que la administración de insulina exógena por vía intranasal mejora la función cognitiva y la memoria, siempre que sea a corto plazo, ya que altos niveles de insulina a largo plazo (como en síndrome metabólico) disminuyen su captación por parte del cerebro.

Actualmente sabemos que los niveles de insulina se reducen en el cerebro a medida que avanza el Alzheimer, lo que sumado a la resistencia a la insulina cerebral impide el adecuado metabolismo de la glucosa.

Que el cerebro “queme” la glucosa de forma óptima es clave para la mayoría de las funciones cerebrales, pero especialmente para aquellas relacionadas con la cognición, comportamiento y plasticidad, que son las más impactadas en el Alzheimer.

De hecho, la evidencia científica señala que el factor que más se relaciona con el deterioro cognitivo observado es el peor aprovechamiento de la glucosa en el cerebro, más que la aparición de placas u ovillos, que parecen ser una consecuencia, y que además sucede desde el inicio de la enfermedad y empeora con su avance.

Esto provoca altos niveles de glucosa en el cerebro (hiperglucemia), lo que conduce a una mayor generación de radicales libres, que a su vez aumenta la neuroinflamación, empeora el uso de glucosa, la resistencia a la insulina y se crea así un peligroso círculo vicioso.

Y no hace falta irnos al largo plazo. Se ha observado que una hiperglucemia puntual provoca un aumento de los niveles de Aβ, empeora la función cognitiva y afecta al estado de ánimo.

Pero vamos a recapitular. Si te digo que tenemos resistencia a la insulina, acumulación de ceramidas, disminución en los niveles de insulina, una peor utilización de la glucosa e hiperglucemia, ¿en qué enfermedad piensas? En una diabetes tipo 2 avanzada, ¿verdad?

Pues estos mismos factores son los que están presentes, pero a nivel cerebral. Esto es el Alzheimer. Esto es la diabetes tipo 3.

¿Por qué aparecen las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares?

Parece que la causa de ambas son los bajos niveles de insulina en el cerebro, que intentan superar la resistencia a la insulina y disminuir los niveles de glucosa, más elevados que en población general.

Por un lado, la insulina contribuye en la eliminación del cerebro de la proteína amiloide beta (Aβ), ya que facilita su salida de la neurona y disminuye su acumulación dentro de la misma al activar la enzima degradadora de insulina (IDE). Como este sistema no funciona correctamente, ya que hay menos insulina y esto causa una disminución en los niveles de IDE, se acumula la proteína Aβ y causa la formación de las placas amiloides.

Por el otro, parece que la menor activación de los receptores de insulina (por la resistencia a la insulina) provoca la hiperfosforilación de la proteína tau, lo que termina generando los ovillos de los que te he hablado.

Esto se demostró en un estudio que observó que, a mayores niveles de glucosa en el cerebro (que se correlaciona con una peor función de la insulina), mayor número de placas y ovillos.

No obstante, debemos tener en cuenta que la aparición de estas placas y ovillos no es exclusiva del Alzheimer. Como ya he dicho, aparecen en población sin síntomas a medida que envejecemos, y también en otras demencias o traumas cerebrales.

Estas placas y ovillos aparecen por tanto de forma normal, aunque está claro no en tanta cantidad. Por tanto, llegados a este punto podríamos preguntarnos si estas placas y ovillos no cumplen una función, como intentar compensar el desajuste causado por la resistencia a la insulina.

De hecho, ya hay ciertos investigadores que defienden la hipótesis de que estas placas y ovillos tienen la función de mitigar la neurodegeneración y la pérdida cognitiva, y que en personas con el metabolismo de la glucosa y de la insulina demasiado alterado se sobrepasan estas defensas naturales y por ello aparece la demencia.

En cualquier caso, necesitamos más estudios al respecto.

Microbiota y Alzheimer

Una hipótesis alternativa afirma que la microbiota, anteriormente conocida como la flora intestinal, tiene mucho que decir acerca del Alzheimer.

Está demostrado que las personas con Alzheimer tienen una microbiota menos diversa (lo que enlaza con los malos hábitos que causan el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina). Además, enfermedades bucales relacionadas con la microbiota oral, se han asociado a mayor frecuencia de Alzheimer.

Alteraciones de la microbiota, pueden causar inflamación y alterar la barrera hematoencefálica, el filtro que da acceso al cerebro, lo que abriría las puertas del cerebro a agentes patógenos. De hecho, se ha observado una mayor carga de bacterias patógenas y de lipopolisacáridos en el cerebro de pacientes con Alzheimer, en especial de aquellas bacterias normalmente alojadas en la boca.

Las placas amiloides generadas, según los defensores de esta hipótesis, tienen una función antimicrobiana, lo que de nuevo le daría una función de ser a estas placas.

Es una hipótesis innovadora y que sin duda requiere más investigación al respecto. No obstante, no viene a desmentir lo anteriormente propuesto, sino más bien a reforzarlo.

Los malos hábitos que causan el síndrome metabólico y la alteración de la microbiota van en muchas ocasiones de la mano. Ambos provocan un aumento de la neuroinflamación, de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y de la resistencia a la insulina, por lo que no son excluyentes ni mucho menos uno del otro.

De nuevo, necesitamos más estudios al respecto, ya que es solo una vía más, aunque el cambio de paradigma respecto a las placas y ovillos es claro.

Conclusión

El Alzheimer debería definirse como una disfunción del metabolismo cerebral que cursa con deficiencia y resistencia a la insulina, empeoramiento del aprovechamiento de la glucosa, neuroinflamación y estrés oxidativo, y cuya manifestación es la aparición de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares.

Por tanto, las estrategias de tratamiento y prevención deberían ir en este sentido: mejorar el metabolismo de la glucosa y aumentar la sensibilidad a la insulina.

 

Referencias:

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