Glucagón y leptina en diabetes: la tríada hormonal (parte II)

Contenido del artículo

      • Glucagón
      • Glucagón y diabetes
      • Leptina
      • Leptina y diabetes
      • ¿Es la leptina la solución para la diabetes?
      • Conclusión

En la primera parte de la tríada hormonal te expliqué cómo era el correcto funcionamiento de la hormona insulina y qué sucede en el paciente diabético debido a su ausencia o a la resistencia a su acción. Puedes leerla aquí.

En este voy a hablar sobre las 2 hormonas restantes que forman parte de este curioso trío y que en el futuro darán mucho que hablar: el glucagón y la leptina.

Si me hiciste caso y te agarraste debido a las curvas, ni se te ocurra soltarte. Bienvenido al dragón Khan.

Glucagón

El glucagón es una hormona liberada también en el páncreas, como la insulina, pero en este caso por un tipo de células distinto: las células α.

Esta hormona tiene una función contraria a la de la insulina: si la insulina era una hormona que se elevaba tras la ingesta y permitía almacenar la energía ingerida, el glucagón se eleva en momentos de ayuno para mantener unos niveles mínimos de glucosa en sangre y poder abastecer las necesidades del organismo, especialmente del cerebro.

La coordinación entre ambas hormonas es lo que genera estabilidad glucémica, como vemos en la siguiente gráfica.

Fuente: Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover.

Por tanto, la función del glucagón es elevar los niveles de glucosa en sangre. Esta acción la ejerce fundamentalmente al aumentar la producción de glucosa en el hígado y promover su liberación a la sangre. También favorece la síntesis de cuerpos cetónicos (hola cetosis y cetoacidosis, ya hablaremos de esto).

Esta función no la ejerce solo en ayunas o entre comidas. También la adrenalina, liberada al realizar deporte o en una situación de pánico o estrés, favorece la liberación de glucagón para que el organismo disponga de suficiente energía.

Glucagón y diabetes

Es importante que tengamos claro que niveles altos de glucosa en sangre no inhiben la liberación de glucagón. Es la hormona insulina la que inhibe el glucagón. De hecho, sucede lo contrario: altos niveles de glucosa sin elevación de insulina promueven la liberación de glucagón.

Las células α son muy sensibles a las concentraciones de glucosa en sangre, más que las células β liberadores de insulina, y se activan para liberar glucagón desde el momento en que están son bajas para así evitar hipoglucemias, confiando en que si se elevan demasiado será la insulina la que frenará esta liberación.

Este es el problema que encontramos en diabéticos. Este sistema está roto. No funciona. De hecho, los diabéticos presentan niveles altos de glucagón en sangre incluso tras la ingesta.

Ha llegado la hora de hablar sobre un estudio (sí, sé que lo estabas deseando). Se realizó en ratones y se les eliminó genéticamente el receptor del glucagón. En estos ratones, al eliminar la insulina no había problemas de hiperglucemia o de cetoacidosis. Y lo que es más increíble, en test de tolerancia a la glucosa arrojaban valores normales.

Fuente: Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover.

Por lo tanto, aunque los humanos somos algo más complejos y la ausencia de insulina sí afecta a nuestros niveles de glucosa, podemos concluir que el glucagón juega un papel clave en el mantenimiento de glucemia, y por tanto es un factor que debemos tener muy en cuenta.

En diabéticos tipo 1, la dosis necesaria para inhibir la secreción de glucagón es unas 50 veces la dosis normal inyectada. Si inyectáramos la dosis suficiente para inhibirlo completamente, provocaríamos una grave hipoglucemia al sobrepasar las necesidades de insulina del hígado y por supuesto del músculo y tejido adiposo, por lo que poco podemos hacer contra estos niveles elevados.

Por otro lado, si eres diabético tipo 2, no creas que te libras. Aunque menores que en diabéticos tipo 1, sus niveles de glucagón también están elevados. Las células α también desarrollan resistencia a la insulina, por lo que se empeñan en hacer oídos sordos y liberar glucagón pese a que el páncreas libere insulina, lo que causa estas hiperglucemias crónicas.

Leptina

Procedamos a cerrar el triángulo. La leptina es una hormona sintetizada y liberada en el tejido adiposo. Su función principal es la de actuar como indicador del estado energético. Es decir, cuando hemos comido suficiente, se libera para disminuir el apetito. En cambio, ante una falta de energía, disminuyen sus niveles para indicar al cuerpo que necesita comida.

Te preguntarás, ¿Qué tiene esto que ver con la insulina y el glucagón? Pues te cuento. La insulina promueve la liberación de leptina. La leptina, además de provocar saciedad, inhibe el glucagón.

Es decir, quedaría algo así:

Ingesta à elevación glucemia à liberación insulina à inhibición de glucagón y liberación de leptina (que inhibe a su vez el glucagón).

Ayuno à reducción glucemia à baja insulina à baja leptina à glucagón elevado.

Leptina y diabetes

En diabéticos tipo 1 la situación es clara: la falta de insulina conduce a niveles bajos de leptina y una falta de inhibición del glucagón, lo que en último término deriva en un mal control glucémico y constantes hiperglucemias e hipoglucemias.

En diabéticos tipo 2, es algo más complejo. En estos, como sabéis, la situación inicial es de hiperinsulinemia. Es decir, al principio hay niveles demasiado elevados de insulina, debido a un exceso en la ingesta, que promueve la acumulación de esta energía. (A largo plazo, obesidad).

Como habrás imaginado, estos altos niveles de insulina provocan una liberación elevada de leptina. Además de las funciones vistas anteriormente, de inhibición de glucagón y de control del hambre, la leptina tiene otra función. La leptina nos protege de la lipotoxicidad (¿recuerdas?), promoviendo la oxidación de grasas.

La leptina es la causa de que en la obesidad la lipotoxicidad tarde años en aparecer. De hecho, en síndromes raros donde no hay leptina, rápidamente aparece la deposición ectópica de lípidos y la lipotoxicidad, y se alivian al inyectar leptina.

El problema es que con el tiempo el individuo obeso se hace resistente a la leptina, igual que es resistente a la insulina. Esta resistencia a la leptina impide que cumpla sus funciones adecuadamente, con las consecuencias que te he explicado.

Ya deberías saber cuál es la única forma de aliviar la resistencia a la leptina y la resistencia a la insulina es: mediante la recomposición corporal. La ganancia de masa muscular y la pérdida de grasa, junto con una dieta adecuada, son el único modo de dejar atrás la diabetes tipo 2, siempre que no esté demasiado avanzada.

¿Es la leptina la solución para la diabetes?

Antes de terminar la entrada, tengo que contarte que, aunque lentos, se están realizando avances en el campo de la diabetes. Quiero realizar una mención especial a un grandísimo investigador sin el cual posiblemente esta entrada no sería posible: Roger Unger.

Continuemos. Se están realizando estudios en animales donde se pone a prueba esta tríada hormonal. Además de insulina, se les inyecta leptina. Y vais a alucinar con los resultados. En uno de ellos, se inyectó leptina y solo un 10% de

la insulina que se inyectaría en monoterapia. La estabilidad glucémica conseguida fue brutal, puedes verlo en la siguiente gráfica.

Fuente: Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover.

El efecto fue atribuido a la inhibición del glucagón por parte de la leptina, lo que eliminó las hiperglucemias, y a la reducción de la dosis necesaria de insulina, que eliminó las hipoglucemias. De nuevo, increíble.

Si los resultados de los estudios que vayan surgiendo siguen siendo positivos, pronto podremos ver estos estudios en humanos y, con suerte, mejorar el control glucémico en los pacientes diabéticos, lo que se traducirá en una mejora de su salud en el corto, el medio y el largo plazo.

Conclusión

Espero que te haya quedado clara la importancia de la interrelación entre las 3 hormonas y qué sucede en el paciente diabético cuando se rompe esta conexión.

El problema con la insulina está claro desde hace muchos años, pero sus consecuencias en los niveles de glucagón y de leptina y el papel de estas últimas en el control glucémico es mucho más actual y es algo que muchos desconocen.

El futuro está aún por resolver, pero la introducción de la leptina en el tratamiento de la diabetes es esperanzadora y abre nuevas puertas a una posible mejora de la salud del diabético.

 

Referencias:

LEE, Young H., et al. Glucagon is the key factor in the development of diabetes. Diabetologia, 2016, vol. 59, no 7, p. 1372-1375.

LE MARCHAND, Sylvain J.; PISTON, David W. Glucose suppression of glucagon secretion: metabolic and calcium responses from α-cells in intact mouse pancreatic islets. Journal of Biological Chemistry, 2010, vol. 285, no 19, p. 14389-14398.

GYLFE, Erik; GILON, Patrick. Glucose regulation of glucagon secretion. Diabetes research and clinical practice, 2014, vol. 103, no 1, p. 1-10.

UNGER, Roger H., et al. Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover. The Journal of clinical investigation, 2012, vol. 122, no 1, p. 4-12.

UNGER, Roger H.; ORCI, Lelio. Paracrinology of islets and the paracrinopathy of diabetes. Proceedings of the national academy of Sciences, 2010, vol. 107, no 37, p. 16009-16012.

UNGER, Roger H.; ROTH, Michael G. A new biology of diabetes revealed by leptin. Cell metabolism, 2015, vol. 21, no 1, p. 15-20.

UNGER, Roger H. Hyperleptinemia: protecting the heart from lipid overload. Hypertension, 2005, vol. 45, no 6, p. 1031-1034.

KALRA, Satya P. Should leptin replace insulin as a lifetime monotherapy for diabetes type 1 and 2?. Indian journal of endocrinology and metabolism, 2013, vol. 17, no Suppl1, p. S23.

 

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